Aptorum Group naznanja dodatne pozitivne rezultate za ALS-4, svojega malomolekularnega antivirulentnega (nebaktericidnega) kandidata za zdravilo za zdravljenje infekcij, ki jih povzroča Staphylococcus aureus, in namerava zaprositi za status raziskovalnega novega zdravila (IND) v drugi polovici 2020

NEW YORK--(BUSINESS WIRE)-- Aptorum Group Limited (NASDAQ: APM) ("Aptorum Group"), biofarmacevtsko podjetje, ki se osredotoča na razvoj novih terapevtskih zdravil, ki bi naslovila neizpolnjene medicinske potrebe, poroča o dodatnih pozitivnih rezultatih raziskav v študiji, ki vodi k statusu IND za ALS-4, malo-molekularnega kandidata za zdravilo, indiciranega za zdravljenje vnetij, ki jih povzroča Staphylococcus aureus (ali "S. aureus"), vključno z na meticilin odpornim Staphylococcusom aureus (MRSA, ena od "super bakterij"), ki temelji na antivirulentnem nebaktericidnem principu.

Ob koncu študij, ki potekajo sedaj, namerava Aptorum Group zaprositi za status IND za ALS-4 v drugi polovici leta 2020 in začeti študijo faze 1 v Severni Ameriki.

ALS-4 je majhna molekula, ki zavira dehidroskvalen desaturazo S. aureusa (vključno z MRSA), encima, ki je zelo pomemben pri biosintezi stafiloksantina, vidnega "zlatega pigmenta", ki prekriva te bakterije. Stafiloksantin je domnevno prvotno odgovoren za zaščitni mehanizem bakterij pred napadi reaktivnih kisikovih vrst, ki jih širijo fagociti in neutrofili1.

Domnevamo, da ALS-4 z zaviranjem stafiloksantina naredi S. aureus zelo dovzeten za gostiteljev imunski sistem (glej spodaj za podatke in vivo in shemo poskusa). Ta novi mehanizem je zelo drugačen od baktericidnega principa, ki ga uporabljajo antibiotiki, ki jih oglašujejo za zdravljenje S. aureus, ki pa se soočajo z vedno večjimi težavami povezanimi z odpornostjo na zdravila2. Specifično je za infekcije z bakterijo MRSA pri ljudeh tipična visoka stopnja obolevnosti in smrti, in lahko povzroči metastazna ali zapletena vnetja, kot je vnetni endokarditis ali sepsa, ki jih spremljajo pogosta in draga poslabšanja bakteremije S. aureus in hospitalizacije.

V naših poskusih na preživetvenem modelu bakteremije pri podganah je bila v repno veno vbrizgana smrtonosna doza (109 CFU) MRSA (USA300-LAC). 30 minut po okužbi je bil dvakrat na dan oralno apliciran ALS-4 v dozi 10mg/kg na žival (N=9). Kontrolna skupina, ki ni prejela zdravila, je dobila sterilno raztopino (N=9). Preživetje smo spremljali 7 dni. 0 od 9 živali (0%) v kontrolni skupini ni preživelo 4. dneva, nasprotno pa je 5 od 9 živali (56%), ki so dobila ALS-4, preživelo 7. dan, kar je statistično pomembna razlika glede na kontrolno skupino (p=0,013).

Poleg tega smo opravili tudi študijo na nesmrtonosnem infekcijskem modelu bakteremije pri podganah. Živali so dobile nesmrtonosni odmerek (107 CFU) MRSA (USA300-LAC) v repno veno. Da bi stimulirali bolj realističen klinični scenarij, je bila terapija uvedena 14 dni po zagonu modela, ALS-4 je bil apliciran oralno dvakrat dnevno v dozi 10mg/kg živali (N=8). Kontrolna skupina, ki ni dobila zdravila, je dobila sterilno raztopino (N=8). Po 7 dneh terapije z ALS-4 so bile odvzete ledvice in izmerjeni bakterijski titri. Izjemno je, da je ALS-4 zmanjšal bakterijsko obremenjenost organov za kar 99,5 odstotkov, z 63.096±18 CFU/g v kontrolni skupini na 316±49 CFU/g v skupini, ki je dobila ALS-4, kar velja za statistično pomembno razliko (p=0,01).

Nenazadnje je ALS-4 uspešno zavrl tudi produkcijo stafiloksantina v 11 bakterijskih sevih S. aureus. Vključno s 5 sevi S. aureus občutljive na metilicilin (MSSA): SH1000, HG003, USA300-JE2, Newman, in ATCC29213 z IC50 70,5±6nM, 54,4±4nM, 37,7±4nM, 23,7±1nM, in 30,02±5nM; 2 sevov na meticilin odporne S. aureus (MRSA): USA300, USA300-3, USA300-LAC, ST239III, in COL, z IC50 30,8±5nM, 42,8±6nM, 43,6±5nM, 16,3±8nM, in 0,9±1nM; in 1 sev S. aureus z zmanjšano občutljivostjo za vankomicin (VISA): Mu3 z IC50 2,6±1nM.

Glede na naše poizkuse, menimo, da ALS-4 z zaviranjem produkcije stafiloksantina zviša dovzetnost S. aureus, vključno z MRSA, za oksidativne poškodbe. V preizkusu z vodikovim peroksidom je po dodatku 1,5-odstotnega H2O2, ALS-4 pokazal dodatno znižanje bakterijskih CFU za 93,5 odstotka, z 61.600±6437 CFU/ml v skupini, ki ni prejela terapije, na 4.000±230 CFU/ml v skupini, ki je prejela ALS-4, kar velja za statistično pomembno razliko (p=0,003).

V povezavi s študijo, ki je raziskovala sposobnost ALS-4, da po daljši izpostavljenosti povzroči odpornost na anitbiotike pri S. aureus, smo USA300-LAC 10 dni gojili v treh različnih pogojih. Prvi skupini smo dodali 1 µM ALS-4; pozitivni kontrolni skupini smo dodali 0,12 µg/mL klindamicina in 16 µg/mL eritromicina med 1. in 4. dnevom, nakar je bil klindamicin odvzet. Negativni kontrolni skupini smo dodali dimetil sulfoksid (DMSO). Na 11. dan smo bakterije pobrali in jih 16 ur gojili, da bi dognali minimalno inhibitorno koncentracijo (MIC) klindamicina. Daljša izpostavljenost ALS-4 ali DMSO ne vpliva na vrednost MIC klindamicina (0,12 µg/mL); medtem ko daljša izpostavljenost klindamicinu + eritromicinu hitro sproži odpornost na antibiotike, z MIC povečanim z 0,12 µg/mL na vrednost višjo od 5 µg/mL.

Na podlagi naše študije menimo, da ni verjetno, da bi bil ALS-4 nagnjen k odpornosti na zdravila, saj je nebaktericiden. Študije o zaviranju rasti so bile opravljene na različnih sevih S. aureus in drugih bakterijah, vključno s tremi sevi MSSA (ATCC29212, SH1000 in HG003), enim sevom MRSA (USA300), enim sevom VISA (ATCC700698 Mu3), in šestimi različnimi bakterijami (E. coli, A. baumannii, S. cerevisiae, B. subtilis, E. Faecalis in K. pneumoniae). Pri nobenem od testiranih bakterijskih sevov ni bil opažen učinek zaviranja rasti pri najvišji preizkušeni koncentraciji ALS-4 (250uM). Tako se zdi, da ALS-4 nima neposrednega bakteriostatičnega ali bakteriocidnega vpliva na veliko vrst bakterij, kar zelo zniža selektivni pritisk za pojav odpornosti na zdravila.

Ocenili smo tudi potencialni vpliv na učinkovitost vankomicina, ki se tradicionalno uporablja za zdravljenja infekcij z MRSA, v kombinaciji z ALS-4. V tej študiji je bilo uporabljenih 8 sevov S. aureus (USA300 FPR3757, USA300-3, USA300-LAC, USA300-JE2, Mu3, HG003, ATCC29213 in klinični izolat ST239III). Naši podatki niso pokazali nobenega učinka na MIC vankomicina, ko je bila koncentracija ALS-4 pod 25 μM. Zato menimo, da ALS-4 ne vpliva na delovanje vankomicina.

Poleg tega pa v primerjavi s trenutnimi tradicionalnimi terapijami za infekcije s S. aureus, kot sta vankomicin in daptomicin, ki se ju navadno aplicira v obliki infuzije (z izjemo oralnega vankomicina, ki se uporablja specifično pri zdravljenju driske, ki jo povzroča Clostridium difficile, in stafilokoknega enterocilitisa), oralna aktivna snov omogoča širšo penetracijo trga, ki cilja tako na nehospitalizirane paciente kot na potencialne trge za preventivo.

Podatki o toksičnosti GLP

ALS-4 trenutno preizkušamo v testih, ki bi mu omogočili status IND, in je do zdaj pokazal pozitivne varnostne profile. Kot smo pojasnili v prejšnjem sporočilu za javnost, 9. septembra 2019, ALS-4 ni pokazal mutagenosti v in vitro testih Ames. Rezultati našega in vitro testa mikro nuklija so pokazali, da ALS-4 ni genotoksičen, kar nakazuje na nemutageno naravo zdravila. Poleg tega pa rezultati in vitro testa hERG nakazujejo nizko tveganje, da bi ALS-4 povzročal podaljšan srčni interval QT.

Za dodatno splošno predstavitev prosimo obiščite: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/bcf77574-7bd6-4b9d-8110-d53837238f16

Za dodatno tehnično predstavitev prosimo obiščite: http://ir.aptorumgroup.com/static-files/66346f79-7a03-474a-89be-0eaafaa00d9d

O Aptorum Group Limited

Aptorum Group Limited (Nasdaq: APM) je farmacevtska družba, osredotočena na razvoj in trženje novih terapevtskih sredstev za reševanje nenaslovljenih zdravstvenih potreb. Aptorum Group izvaja terapevtske projekte na področju slabo raziskanih bolezni, nalezljivih boleznih, metaboličnih bolezni in drugih bolezenskih področjih.

Za več informacij o Aptorum Group obiščite www.aptorumgroup.com

Izjave o omejitvi odgovornosti in izjave o prihodnosti

To sporočilo za javnost vključuje izjave v zvezi z Aptorum Group Limited in njenimi prihodnjimi pričakovanji, načrti in možnostmi, ki vključujejo "izjave o prihodnosti", kot jih definira ameriški zakon Private Securities Litigation Reform Act iz leta 1995. Tako se lahko vse navedbe v tem dokumentu, ki niso izjave o zgodovinskih dejstvih, štejejo za izjave o prihodnosti. V nekaterih primerih lahko izjave o prihodnosti prepoznate po izrazih, kot so "lahko", "bi moral", "pričakuje", "načrtuje", "predvideva", "lahko", "namerava", "cilja", "napoveduje", " razmišlja, "verjame", "ocenjuje", "napoveduje", "možni" ali "nadaljuje" ali negativnih oblikah teh izrazov ali po drugih podobnih izrazih. Skupina Aptorum je te napovedne izjave, ki vključujejo izjave v zvezi s predvidenimi roki za oddajo vlog in poskusov, večinoma zasnovala na trenutnih pričakovanjih in napovedih o prihodnjih dogodkih in trendih, za katere verjame, da lahko vplivajo na njeno poslovanje, finančno stanje in rezultate poslovanja. Te izjave o prihodnosti se nanašajo samo na datum tega sporočila za javnost in so predmet številnih tveganj, negotovosti in predpostavk, vključno z neomejenimi tveganji, povezanimi z napovedanimi vodstvenimi in organizacijskimi spremembami, nadaljnjimi storitvami in razpoložljivostjo ključnega osebja, sposobnostjo širitve svoje ponudbe izdelkov s ponudbo dodatnih izdelkov za dodatne segmente potrošnikov, razvojnimi rezultati, predvidenimi strategijami rasti podjetja, pričakovanimi trendi in izzivi v poslovanju ter pričakovanji glede stabilnosti in dobavne verige ter tveganji bolj podrobno opisanimi v obrazcu Aptorum Group 20-F in drugih vlogah, ki jih lahko Aptorum Group v prihodnosti vloži pri SEC. Posledično se lahko projekcije, vključene v takšne izjave o prihodnosti spremenijo. Aptorum Group ne prevzema nobene obveznosti za posodabljanje izjav o prihodnosti, ki jih vsebuje to sporočilo za javnost, zaradi novih informacij, prihodnjih dogodkov ali drugače.

1 mBio 2017 8(5): e01224-17

2 Microbiol Spectr. 2019 Mar;7(2)

3 Clin Infect Dis. 2019 Nov 27;69(12):2112-2118

Za izvirno različico obiščite businesswire.com: https://www.businesswire.com/news/home/20200210005173/en/

Stiki

Investitorji:

Tel: +852 2117 6611

Email: investor.relations@aptorumgroup.com

Mediji:

Tel: + 852 2117 6611

Email: info@aptorumgroup.com

Vir: Aptorum Group Limited